Micro y nanotecnología para mejorar la terapia de la enfermedad de Parkinson

 Las terapias actuales para la enfermedad de Parkinson son sintomáticas e incapaces de regenerar el tejido cerebral. En los últimos años, se ha explorado el potencial terapéutico de una amplia variedad de moléculas neuroprotectoras y neurorregenerativas, como factores neurotróficos, antioxidantes y terapias basadas en ARN. Sin embargo, el suministro de medicamentos al cerebro sigue siendo un desafío y la eficacia terapéutica de muchos medicamentos es limitada. En la última década, micro y nanopartículas. Han demostrado ser herramientas poderosas para la administración de estas moléculas al cerebro, permitiendo el desarrollo de nuevas estrategias contra la enfermedad de Parkinson. La lista de fármacos encapsulados y la naturaleza de las partículas empleadas es larga, y se han realizado numerosos estudios que avalan su eficacia en el tratamiento de esta patología. Esta revisión tiene como objetivo dar una visión general de los últimos avances y las fronteras emergentes en enfoques micro y nanomédicos para la reparación de neuronasdopaminérgicos. Se pondrá especial énfasis en ofrecer una nueva perspectiva para vincular estos avances con los ensayos clínicos más relevantes y con la posibilidad real de transferir micro y nanoformulaciones a procesos de escalado industrial. Esta revisión pretende ser una contribución para afrontar los retos que aún existen en la traducción clínica de micro y nanotecnologías para administrar agentes terapéuticos en la enfermedad de Parkinson...

Torres-Ortega, PV, Saludas, L., Hanafy, AS, Garbayo, E., & Blanco-Prieto, MJ (2019, 10 de febrero). Enfoques de micro y nanotecnología para mejorar la terapia de la enfermedad de Parkinson. Diario de lanzamiento controlado . Elsevier BV

NIH combina neuroética de vanguardia con neurotecnologías innovadoras

Con el apoyo de la Investigación del Cerebro de los Institutos Nacionales de Salud a través de la Iniciativa Avanzando en Neurotecnologías Innovadoras (BRAIN) , los científicos están desarrollando nuevos dispositivos y tecnologías poderosas para monitorear y regular la actividad cerebral. Para garantizar que los NIH se mantengan al día con el rápido desarrollo tecnológico y ayudar a los médicos e investigadores a adaptar éticamente estas nuevas herramientas a la práctica, un artículo publicado recientemente en JAMA Neurology destaca posibles problemas y ofrece recomendaciones sobre la investigación clínica con dispositivos neuronales invasivos y no invasivos.

"Los NIH lideran el camino para considerar y abordar de manera proactiva las posibles consideraciones éticas, ya que la Iniciativa BRAIN conduce a nuevas formas de medir e influir en la actividad del cerebro", dijo Walter Koroshetz, MD, director del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares del NIH (NINDS) "Tener discusiones en tiempo real es de suma importancia ya que los investigadores clínicos investigan el uso de tales herramientas para reducir la carga de la enfermedad cerebral".

Recientemente se ha prestado considerable atención a los dispositivos neuronales, que pueden usarse para registrar o alterar la actividad cerebral. En algunos casos, se implantan dentro del cerebro con el propósito de estimular o inhibir regiones específicas para tratar un trastorno. Las recientes inversiones de alto perfil en empresas de dispositivos neuronales han aumentado la atención pública a un campo de estudio ya prometedor. Sin embargo, es crucial que los médicos y la industria enfaticen la protección de los participantes de la investigación mientras realizan ensayos para probar y optimizar estos dispositivos.

Al reunir a investigadores, clínicos y especialistas en ética en neurociencia, el NIH apoya un esfuerzo para abordar los desafíos éticos asociados con los avances de la investigación clínica. Poco después del lanzamiento de la Iniciativa BRAIN en 2013, el Grupo de Trabajo de Neuroética de la Iniciativa NIH BRAIN se formó como un grupo de trabajo del Consejo Asesor de NINDS para recomendar enfoques para identificar y abordar las cuestiones éticas planteadas por el desarrollo y uso de las herramientas y tecnologías resultantes. .

"La ciencia de vanguardia requiere una ética de vanguardia", dijo Khara Ramos, Ph.D., Directora de Neuroética de NINDS y coautora del artículo. "La Iniciativa BRAIN está haciendo avanzar el campo de la neurociencia a un ritmo rápido, y tenemos la suerte de colaborar con expertos de diversos orígenes para ayudarnos a evaluar y anticipar las implicaciones éticas de esa investigación".

En su artículo, los autores discuten tres áreas principales de desafíos éticos relacionados con los dispositivos neuronales. Dos de estos se basan en cuestiones establecidas: sopesar los riesgos y beneficios involucrados en la experimentación clínica y la importancia del consentimiento informado, si un participante del ensayo recibe suficiente información y en las circunstancias correctas para poder decidir inscribirse.

La tercera área de enfoque es relativamente nueva para estos dispositivos: ¿qué responsabilidades tienen los investigadores, fabricantes y financiadores con los participantes de la investigación una vez que finaliza un ensayo? A diferencia de la participación en la mayoría de los ensayos farmacológicos, las personas que participan en un ensayo de dispositivos a menudo se van con cambios duraderos (implantes cerebrales invasivos u otros dispositivos) que tienen un impacto en su futuro. ¿Quién es responsable de asegurarse de que el implante o dispositivo continúe funcionando correctamente semanas, meses o años después? Los autores sugieren que, como mínimo, los investigadores y quienes financian esa investigación deben anticipar cualquier necesidad de atención futura que puedan tener los participantes del ensayo, incluidos los costos asociados.

El documento analiza algunas de esas necesidades, incluido el mantenimiento a largo plazo (como reparaciones, reemplazo de baterías y actualizaciones de software), la atención requerida para posibles efectos adversos que puedan surgir después de la prueba y el apoyo a largo plazo por parte de los fabricantes que pueden continuar mejorar sus dispositivos basados ​​en investigaciones o intereses comerciales.

"Esta importante investigación solo es posible a través de la generosidad y la confianza de los participantes en la investigación humana, muchos de los cuales son pacientes que buscan tratamiento para afecciones neurológicas graves", dijo Winston Chiong, MD, Ph.D., profesor asociado en residencia, Universidad de California , San Francisco Neurología y coautor del artículo. “Es muy importante que esta investigación se guíe no solo por las buenas intenciones de los investigadores, sino también por una consideración deliberada sobre los riesgos presentes y futuros para los participantes. Esto también incluye consideraciones de costo y preguntas prácticas más amplias sobre cómo es vivir con uno de estos dispositivos ".

La Iniciativa BRAIN se lanzó en 2013 con el objetivo de desarrollar las herramientas para ver el cerebro en acción y utilizar este conocimiento para reducir la carga de la enfermedad. Este documento salió de las discusiones durante un taller organizado por los NIH en octubre de 2017, "Cuestiones éticas en la investigación con dispositivos neuronales invasivos y no invasivos en humanos". Una grabación de ese taller está disponible en https://braininitiative.nih.gov / about / neuroethics-working-group .

Colaboración de la Iniciativa NIH BRAIN mirando consideraciones de investigación clínica.

Tomado de: https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-pairs-cutting-edge-neuroethics-ground-breaking-neurotechnologies

https://videocast.nih.gov/summary.asp?live=26309&bhcp=1

Terapia de fotobiomodulación de células en la médula ósea: un nuevo enfoque terapéutico en terapia celular y medicina regenerativa

La medicina regenerativa es actualmente un campo muy activo de investigación y ensayos clínicos. Hay muchos enfoques nuevos, y una extensa investigación se centra en las terapias basadas en células para órganos deteriorados que permiten la reconstrucción. Después de una lesión o evento isquémico, la capacidad de regeneración se limita a los vertebrados no mamíferos, particularmente a los anfibios y peces primitivos. Esto se debe a que los órganos como el cerebro, las extremidades y el corazón pueden regenerarse. Los mamíferos tienen una capacidad limitada después de una lesión para restaurar el hígado, los músculos del sistema esquelético, los órganos como el hígado y los músculos esqueléticos. Con un evento postisquémico, existe una capacidad poco probable para que el cerebro o el corazón se regeneren.

La fotobiomodulación (PBM) puede aumentar la síntesis de adenosina trifosfato (ATP) de la respiración mitocondrial y puede modular varios procesos biológicos. Esto facilita la curación de heridas y promueve la regeneración del músculo esquelético y la angiogénesis.1,2

Se ha demostrado que la terapia PBM (PBMT) puede mejorar la regeneración del músculo esquelético. Cabe señalar que el andamio derivado de los músculos se utilizó como biomaterial acelular para mejorar la regeneración muscular y la reparación ósea.3

Se ha demostrado con el uso de un modelo experimental de corazón y infarto de perros y ratas que PBM mostró una reducción significativa en la formación de tejido cicatricial después del infarto de miocardio (IM).

Una elevación en el contenido de ATP y la curación de las proteínas de choque, junto con la angiogénesis encontrada en la zona isquémica de las ratas que fueron irradiadas con láser, y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se atribuyen a este fenómeno.4 4,5 5

Existe una capacidad regenerativa limitada después del daño o después de un evento isquémico agudo como el infarto de miocardio en el corazón de los mamíferos. Esto se debe al bajo nivel de proliferación de cardiomiocitos y a las cantidades limitadas de células que pueden expresar proteínas marcadoras de células madre.

Se ha sugerido que la terapia basada en células madre podría ser una posible solución a la situación anterior. La investigación científica básica a la realidad clínica ha tenido una rápida transición para la terapia basada en células para la reparación cardíaca en los últimos años.6 6,7 7

Los ensayos clínicos muestran que el resultado general a largo plazo es seguro y esto implica procedimientos de implantación de células madre en el corazón a través de las arterias coronarias. Mejorar el rendimiento de la función a largo plazo del corazón es lo que es marginal o no logrado.6–8

Los problemas centrales son los relacionados con la implantación celular que sigue a un implante o una inyección de células en la sangre o el corazón con la terapia con células madre. Debido a la gran muerte de células que ocurre después de la implantación, es importante que el número de células madre implantadas sea alto, después de la inyección de células en el corazón o la circulación sanguínea.

Un ambiente celular que es receptivo dentro del órgano isquémico es un problema central con la implantación de células madre para la reparación de órganos. Lo que se requiere para una implantación celular óptima es la secreción de factores de crecimiento celular, la inhibición de la inflamación y la apoptosis, etc.9 9Se requiere que las células inyectadas migren de la circulación de la sangre al nicho isquémico. Estos pueden secretar el factor de crecimiento y permanecer activos y puede haber un efecto paracrino sobre el tejido isquémico.10 Es posible que esto pueda estimular una pequeña población de células madre en el órgano isquémico, como el corazón, y luego diferenciarse y proliferar para mejorar la reparación cardíaca post-IM.10

También hay un problema relacionado con el tiempo de inyección de las células madre en el corazón infartado y el efecto del IM (fase inflamatoria) en la médula ósea (BM).9 9

No existen estudios exhaustivos sobre el efecto de PBM en las células progenitoras o las células madre aisladas.11-14La aplicación con láser ha demostrado que hay un aumento significativo en la proliferación in vitro de las células madre mesenquimales (MSC) aisladas de la médula ósea o las células madre cardíacas. Los informes están disponibles sobre los efectos de PBM en las células progenitoras o células madre.

Hubo una mejora significativa de la tasa de proliferación y un aumento en la tasa de proliferación de células madre derivadas de tejido adiposo in vitro causada por la administración de PMBT a las MSC.13,14

En estudios previos se demostró un aumento en el efecto de la citoprotección en el corazón isquémico después de PBMT, creando un nuevo enfoque para aplicar PBMT al corazón isquémico. Esta es una nueva estrategia de aplicación de PBMT a las células madre antes de la implantación en un corazón infartado.15Este estudio demuestra que las MSC cuando se trataron con láser antes de la implantación en el corazón infartado de la rata causaron una reducción en el tamaño del infarto en comparación con las MSC inyectadas en el corazón que no recibieron tratamiento con láser. Esto también creó elevaciones de VEGF en el miocardio de rata. En un estudio concomitante.dieciséis se investigó el posible reclutamiento e inducción de células madre autólogas estimuladas por PBMT en la BM al corazón infartado.

Este estudio demostró que cuando están en la BM, las MSC que siguen la terapia de fotobiomodulación remota (rPBMT) in vivo pueden ser inducidas a proliferar a una tasa mayor que las MSC no tratadas.

Además, la aplicación de láser a ∼20 minutos después del IM en el BM causó una reducción significativa y marcada del 79% en el tamaño del infarto a las 3 semanas después del IM.

La reducción en la cicatrización del tamaño del infarto fue más efectiva que la aplicación de láser directamente a un corazón infartado.4 4,5 5

Dentro del miocardio de las ratas tratadas con láser (LT) en relación con las ratas no tratadas post-MI mostraron una mayor densidad del marcador de MSC's-c-kit +.

En el mismo modelo de rata, la aplicación de células después del láser a la BM de las ratas inducidas por MI, dirigidas específicamente al corazón infartado en lugar de a órganos no lesionados como el riñón, el hígado, etc.dieciséis

Otro descubrimiento del estudio fue el de la localización preferida de las células c-kit + reclutadas o endógenas en el área infartada, en lugar de su deposición aleatoria en todo el ventrículo izquierdo (LV).

Durante un post-MI a las 3 semanas, la densidad de células c-kit + en el área infartada fue 27 veces mayor en las ratas que tenían BM tratada con rPBMT que en las ratas control. Hatzistergos y col.10descubrieron que la densidad endógena de células madre cardíacas c-kit +, en comparación con el control después de la inyección transcardial de MSC derivadas de BM, aumentó 20 veces en el corazón infartado porcino. La postulación es que en los pacientes, puede ser una respuesta normal posterior al IM que el cuerpo "intente" movilizar varias células progenitoras a través del sistema sanguíneo hacia el corazón infartado.

Detrás del intento de usar rPBMT hay una justificación de que inducir a las diversas células en el BM es un proceso complejo que no puede afectar significativamente el post-IM u otra lesión isquémica, a través de un solo tipo de célula madre.

Definido por la reactividad a varios anticuerpos, el BM nativo es conocido por sus muchos tipos y subtipos de células madre. Por ejemplo, para los macrófagos, el BM también contiene muchas células progenitoras (es decir, monocitos) que pueden diferenciarse aún más. De hecho, se ha demostrado que los macrófagos desempeñan un papel crucial en el proceso de cicatrización posterior al IM. La conclusión es que PBMT probablemente induce concomitantemente en la BM varios tipos de células que aumentarán en número en la circulación sanguínea después de su mayor proliferación en la BM. Bajo ciertas circunstancias, y hasta cierto punto, estas células probablemente, eventualmente, se alojarán en la zona isquémica en el órgano isquémico del corazón.

La hipótesis anterior, por supuesto, todavía requiere pruebas y demostraciones a través de estudios experimentales adicionales. No obstante, se puede especular que controlar el reclutamiento y la búsqueda de células madre de la circulación sanguínea evitará el fenómeno de la muerte masiva de células madre que caracteriza el proceso de implantación celular en el corazón isquémico. Es cierto que el suministro de células madre desde el BM al corazón a través de la sangre puede no entregar millones de células en el momento particular en que se necesitan, a diferencia del caso de la implantación de células madre. Sin embargo, se ha demostrado en animales experimentales que un aumento en el número de células implantadas no causa ningún aumento correlacionado en la función cardíaca.

El fenómeno de la inducción de células en la BM por rPBMT en beneficio de los órganos isquémicos / patológicos también se ha explorado en otros órganos además del corazón isquémico. En un modelo animal diferente de lesión por isquemia-reperfusión moderada y aguda al riñón de rata, se demostró una mejora significativa en la función renal (reducción del 25–55% de urea, creatinina y cistatina C en la sangre de las ratas rPBMT en relación con NLT ratas), así como en la histopatología del riñón después de rPBMT en comparación con las ratas tratadas con simulación.17

En un experimento concomitante, a los ratones enfermos de Alzheimer (EA) se les administraron múltiples PBMT (cada 10 días) al BM desde la edad de 4 a 6 meses.18 añosEn este modelo de ratones, a los 4 meses de edad, los ratones mostraron una pérdida de memoria bien establecida y una acumulación de β-amiloides en el cerebro. Los ratones AD no tratados con láser y tratados con simulación sirvieron como control. Se descubrió que en los ratones con AD tratados (tratados con láser para la BM) las pruebas neurológicas (pruebas de miedo y cognitivas) revelaron una respuesta significativa ( p <0 .05="" a="" activa="" actividad="" ad.="" ad="" adem="" al="" all="" amiloide="" amiloides="" bm="" c="" causar="" cerebro.="" cerebro="" cerebros="" circulante="" cognitiva="" comparaci="" con="" concluye="" concomitantemente="" consiguiente="" control="" de="" degradaci="" del="" demostr="" densidad="" div="" el="" en="" entran="" era="" funci="" gica="" gico="" hipocampo="" importancia="" intactos="" la="" las="" los="" lt="" lulas="" macrof="" mejor="" mejora="" mejorado="" mejoraron="" menor="" microglial="" migran="" n="" neurol="" nivel="" nlt="" no="" para="" pbmt="" posteriormente="" probablemente="" prueba="" pueden="" que="" ratones="" regi="" rendimiento="" s="" salvaje="" sangre="" se="" significativa="" significativamente="" tipo="" tratados.="" y="">

Tomados en conjunto, demostramos aquí un enfoque novedoso de la aplicación de rPBMT a la BM autóloga para inducir la proliferación de células madre, que en consecuencia se reclutan en el órgano lesionado / isquémico, lo que lleva a un efecto beneficioso marcado en el evento posisquémico o traumático. De hecho, se demostró que los efectos beneficiosos del uso de este enfoque son evidentes en las etapas patológicas del riñón y en la afección neuropatológica como la EA, al menos en animales de experimentación. Este enfoque es novedoso en el sentido de que puede ser seguro también para su aplicación a sujetos humanos.

https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/photob.2018.4543

La fotobiomodulación y el cerebro: un nuevo paradigma

Interesante artículo que explica el accionar de la LLLT o terapia de Fotobiomodulación (PBM) a nivel cerebral.

Los beneficios médicos de la terapia con láser de bajo nivel (LLLT) fueron descubiertos por primera vez en 1967 por el Dr. Endre Mester en la Universidad de Medicina Semmelweis en Hungría. Mester estaba tratando de repetir un experimento descrito originalmente por McGuff en Boston, EE. UU., Que había utilizado con éxito un láser de rubí para curar tumores malignos en ratas. Sin embargo, el láser de Mester poseía solo una pequeña fracción de la potencia que posee el láser de McGuff. Por lo tanto, no tuvo éxito en la curación de los tumores. Sin embargo, sí observó una mayor tasa de crecimiento de pelo y una mejor cicatrización de las heridas en ratas en las que había implantado tumores quirúrgicamente, la primera indicación de que la luz láser de bajo nivel (en lugar de los láseres térmicos de alta potencia) podría tener sus propias aplicaciones en la medicina. . Durante los casi 50 años transcurridos desde entonces, LLLT o PBM se han utilizado sobre la base del conocimiento de sus capacidades protectoras, restaurativas y de curación, la investigación se llevó a cabo para determinar si se podría utilizar PBM en el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo y de ahí en adelante para una amplia variedad de otras afecciones neurológicas.

En general, los procedimientos de PBM transcraneal (el nombre aplicado a PBM específicamente cuando la luz se aplica a la cabeza para tratar afecciones neurológicas) involucran la colocación de una fuente de luz (o múltiples fuentes de luz) en una o varias áreas de la cabeza, con el objetivo de estimular una cierta parte del cerebro, que varía según la enfermedad o el trastorno que se esté tratando. La luz puede originarse desde un láser o un diodo emisor de luz (LED), y puede ser pulsada o continua. Normalmente se emplean varios parámetros para describir completamente los protocolos PBM. Una es la longitud de onda de la luz utilizada. La longitud de onda es importante, ya que solo ciertos rangos tienen algún efecto. La luz en el rango de 700–750 nm, por ejemplo, tiende a tener poco impacto, mientras que el impacto de la luz en los 600–690 nm o 760–900 nm es mucho mayor.2 ), que es igual a la potencia de la fuente de luz en vatios dividida por el área sobre la cual la luz incide en el cuerpo. Un concepto similar es la densidad de energía (a veces llamada fluencia), que proporciona Joules / área (J / cm 2 ). Cabe señalar que si el punto es relativamente pequeño (<< 1 cm 2 ), la densidad de potencia y la densidad de energía probablemente sean engañosas. Por ejemplo, si el punto es de solo 1 mm 2, un cálculo podría llevar a afirmaciones de que 1W / cm 2Fue entregado desde un láser de 10 mW. Además, es importante tener en cuenta que la duración del tratamiento y la frecuencia de repetición pueden influir en el éxito (o en su ausencia). Finalmente, hay algunas pruebas de que la pulsación de la luz puede tener un mejor efecto que la luz de onda continua (CW). Los parámetros son de vital importancia para la PBM debido a su efecto de respuesta a la dosis bifásica. Es decir, la PBM puede tener efectos muy diferentes dependiendo de factores tales como la longitud de onda, la irradiancia, la densidad de energía y la duración del tratamiento. Este efecto bifásico se adhiere a la "Ley de Arndt-Schultz", que establece que si los estímulos débiles provocan un aumento significativo de la actividad, los estímulos fuertes no continuarán provocando aumentos cada vez mayores. En su lugar, solo provocan un aumento hasta que se alcanza un cierto nivel máximo, después de lo cual la actividad disminuye hasta que vuelve a la línea de base, e incluso puede llegar al punto donde se logra una respuesta negativa (o inhibitoria).

Uno de los efectos más notables y potencialmente significativos de la PBM en el cerebro es su capacidad para promover tanto la sinaptogénesis como la neurogénesis. Esto es de vital importancia, ya que muchas afecciones cerebrales, entre ellas TBI, enfermedades neurodegenerativas y trastornos del estado de ánimo se pueden rastrear, ya sea parcialmente o en su totalidad, a atrofia, muerte celular y conexiones neuronales deficientes en ciertas regiones del cerebro. Si PBM posee la capacidad de contrarrestar estos efectos facilitando la regeneración neuronal y el recableado, podría resultar extremadamente prometedor como un método novedoso para tratar tales afecciones.

Una manera en que la PBM promueve la conectividad neuronal es la regulación del BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro). BDNF es una proteína que se encuentra en el sistema nervioso, que ayuda a mantener las neuronas existentes y estimula el crecimiento de nuevas neuronas y sinapsis. Específicamente, se cree que modula la estructura dendrítica para facilitar la transmisión sináptica mejorada. Se ha demostrado que PBM disminuye la atenuación de BDNF a través de la vía ERK / CREB, lo que afecta positivamente a la morfogénesis dendrítica y mejora la conectividad neuronal. BDNF también es un mediador de la proteína sinapsina 1 posterior, que mejora la sinaptogénesis al acelerar el desarrollo de las fibras neuronales y mantener el contacto sináptico . En un estudio realizado por Meng et all se observaron ramas más densas y una mayor interconexión entre las fibras en el tejido neural de ratas embrionarias después de la irradiación con luz de 780 nm, lo que indica un aumento de la acción de estas proteínas. BDNF también se ha relacionado con mejoras en la neuroplasticidad y adaptación, lo cual es especialmente importante en casos de lesión cerebral traumática y accidente cerebrovascular.

.... La fotobiomodulación también ha demostrado ser eficaz como herramienta para manipular células madre, de modo que puedan optimizarse para reparar el tejido cerebral dañado y mejorar la neurogénesis en general. Específicamente, se ha demostrado que aumenta la migración celular, la diferenciación, la proliferación y la viabilidad, todo lo cual es importante para el éxito de cualquier tipo de terapia con células madre. En el cerebro, la PBM tiene el potencial de activar las células madre neurales, que normalmente permanecen inactivas en ciertas áreas de los cerebros de organismos complejos una vez que el organismo ha alcanzado la madurez. Una vez activadas, las células madre neurales podrían facilitar la regeneración del tejido dañado. Además, PBM posee la capacidad de provocar un aumento en la producción de células neuroprogenitoras, que son similares en su funcionalidad a las células madre neurales y tendrían efectos positivos en la neurogénesis

Hennessy M, Hamblin MR. La fotobiomodulación y el cerebro: un nuevo paradigma. Journal of Optics . 2016; 19 (1): 013003. doi: 10.1088 / 2040-8986 / 19/1/013003 Más: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5448311/