La lesión cerebral traumática (TBI, por sus siglas en inglés) ocurre a lo largo de la vida, pero es más común entre adolescentes y adultos jóvenes activos y saludables. Las consecuencias son asombrosas e incluyen un amplio espectro de discapacidades cognitivas, conductuales y sensoriomotoras que reducen drásticamente la calidad de vida, requieren cuidados a largo plazo y crean un problema de salud pública en todo el mundo. Los abordajes estándar de rehabilitación que se dirigen a la recuperación funcional luego del daño cerebral focal tienen una utilidad limitada en la lesión cerebral traumática severa. La característica doble naturaleza de la lesión, que combina daño difuso y focal, hace que las correlaciones anatomo-clínicas sean excepcionalmente desafiantes y limita el éxito de la rehabilitación convencional. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de estrategias terapéuticas mejoradas para promover la recuperación funcional óptima en TBI.
La neuropatología de la TBI es compleja e involucra muchas vías que están incompletamente caracterizadas pero que pueden ofrecer objetivos terapéuticos. Es poco probable que los enfoques no guiados hacia la innovación terapéutica que no consideran la fisiopatología conocida tengan éxito. Por lo tanto, vale la pena revisar procesos bioquímicos y moleculares clave que se cree juegan un papel crítico en la neuropatología del TCE y podrían ofrecer objetivos valiosos para la intervención terapéutica.
Los efectos perjudiciales de TBI evolucionan como resultado de un trauma físico primario y perturbaciones bioquímicas / fisiológicas secundarias, que conducen a la pérdida neuronal y lesión axonal difusa (DAI).
El impacto del trauma físico primario depende de la intensidad y las distribuciones temporales y espaciales del insulto. Los insultos de mayor intensidad y duración tienden a producir necrosis neural, mientras que los más leves inducen la apoptosis de forma preferencial. 6 El daño difuso es más probable con carga inercial. Sin embargo, incluso el daño que alguna vez se consideró focal puede ser bastante difuso como se demuestra con las tinciones específicas para los axones neuronales y los terminales nerviosos.
Las perturbaciones bioquímicas secundarias implican varios procesos. En primer lugar, la acumulación excesiva de glutamato conduce a excitotoxicidad glutamatérgica mediada por NMDA y neurodegeneración. La isquemia cerebral conduce a la falta de suministro de oxígeno y glucosa a las neuronas, lo que resulta en un ATP reducido y niveles elevados de lactato indicativos de estrés metabólico. La privación de sustrato de energía afecta la capacidad de mantener gradientes iónicos basales. Esto conduce a un aumento del voltaje y a los potenciales postsinápticos despolarizantes dependientes de NMDA, que provocan la despolarización neuronal y glial. La activación del receptor NMDA produce sobrecarga de calcio intracelular, inflamación estimulante, disfunción mitocondrial y apoptosis. El calcio intracelular elevado exacerba aún más y propaga el estrés metabólico a través de la depresión de propagación cortical. Además, los niveles elevados de calcio pueden desencadenar la proteólisis de calpaína inducida por calcio de las proteínas del citoesqueleto y el posterior colapso celular. La destrucción celular también puede ser consecuencia del aumento del estrés oxidativo debido a la disfunción mitocondrial y al aumento de la óxido nítrico sintasa neuronal e inducible (nNOS, iNOS), que mejora la producción de radicales libres y la peroxidación lipídica. Por lo tanto, la supresión de la cascada de hiperexcitabilidad puede minimizar o prevenir algunas de las consecuencias discapacitantes de TBI y suponen un potencial objetivo terapéutico excitante. Sin embargo, el bloqueo excesivo puede evitar que los mediadores perjudiciales ayuden más adelante en la recuperación activa (es decir, bloqueadores del receptor NMDA, bloqueantes de la metaloproteinasa de la matriz, inhibición de la vía cinasa N-terminal N-terminal), lo que finalmente produce una falla terapéutica. Los métodos destinados a modificar la excitotoxicidad desencadenada por TBI que se encuentran actualmente en ensayos, que incluyen hipotermia y antagonismo farmacológico del receptor de glutamato, no se han demostrado, son prácticamente complejos de implementar o afectan al cerebro de forma global con efectos secundarios potencialmente tóxicos.
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