Deterioro neurocognitvo en la sepsis y síndrome post sepsis

 Los expertos estiman que del 25 al 50% de los sobrevivientes de sepsis severa muestran un deterioro cognitivo considerable (Annane y Sharshar 2015 ; Chavan et al. 2012) Los problemas con la memoria, el aprendizaje, la concentración y la toma de decisiones afectan la vida diaria de los pacientes, sus cuidadores y sus familias. Las secuelas neurológicas en los sobrevivientes de sepsis no se entienden completamente. Los mecanismos propuestos de deterioro neurológico y otras discapacidades en los sobrevivientes implican una interacción compleja entre las alteraciones inmunitarias y metabólicas. La investigación preclínica y clínica en curso ha identificado un papel importante para las respuestas inmunes del huésped desreguladas. El grupo 1 de alta movilidad (HMGB1), una citocina central de la fisiopatología de la sepsis, se ha identificado como un mediador importante de las manifestaciones neurológicas posteriores a la sepsis (Chavan et al. 2012) HMGB1 se descubrió por primera vez como una proteína nuclear que regula los factores de transcripción en el núcleo celular. Recientemente, también ha sido reconocido como un mensajero extracelular similar a las citocinas y un mediador tardío de la cascada inflamatoria. El HMGB1 liberado por los macrófagos interactúa con los receptores tipo toll en los neutrófilos, regulando así el factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NF-kappaB) que estimula la síntesis y liberación de citocinas (Klune et al. 2008 ). Además, la acción de HMGB1 sobre los receptores tipo toll estimula la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa) para producir especies reactivas de oxígeno. En las infecciones, estos procesos mejoran la destrucción de las bacterias envueltas por los fagocitos (Park et al. 2006)

A diferencia de los mediadores inflamatorios de inicio temprano de la sepsis (a saber, el factor de necrosis tumoral y la interleucina-1), que vuelven a la línea de base temprano en los modelos murinos, los niveles de HMGB1 permanecen elevados durante al menos 4 semanas después de la sepsis experimental inducida por la ligadura y punción cecal (Chavan et al. 2012 ). Tabla 1es una revisión de los principales mediadores inflamatorios de la sepsis y sus roles. La patología cerebral en ratones reveló una reducción en la densidad de los procesos dendríticos de las neuronas del hipocampo en los sobrevivientes de sepsis en comparación con los controles. Este patrón atípico no estuvo presente hasta después de 2 semanas y continuó durante al menos 4 meses. En particular, la degeneración dendrítica no fue causada por sepsis aguda, sino que fue un fenómeno progresivo en los sobrevivientes de sepsis severa. Los procesos dendríticos juegan un papel integral en la plasticidad sináptica y en la memoria; Un mecanismo propuesto de deterioro cognitivo post-sepsis es la pérdida de densidad de la columna del hipocampo. La administración de anticuerpos neutralizantes anti-HMGB1 confirió una protección significativa contra la pérdida de espinas dendríticas. El deterioro de la memoria y la patología cerebral mejoraron con la administración del anticuerpo anti-HMGB1 a los sobrevivientes de ratones a partir de 1 semana después del inicio de la sepsis. Por lo tanto, puede haber una ventana de oportunidad después de la sepsis durante la cual la administración de anticuerpos anti-HMGB1 u otros agentes anulantes de HMGB1 pueden prevenir o incluso revertir el deterioro neural (Chavan et al.2012 )...

...Iwashyna y col. (2010) fueron los primeros investigadores que sospecharon que la sepsis grave era responsable de una disminución de la función cognitiva y trataron de cuantificar el grado de deterioro (Iwashyna et al. 2010)....Una revisión de la demencia publicada (Ziegler-Graham et al.2008 ) y las tasas de incidencia de sepsis (Angus et al. 2001 ) para pacientes de 65 años o más en los Estados Unidos, sugiere que casi 20,000 casos nuevos por año de deterioro cognitivo moderado a severo en los ancianos pueden ser atribuibles a la sepsis. Este estudio de vanguardia de una cohorte representativa a nivel nacional mostró que la sepsis severa se asocia independientemente con un deterioro cognitivo duradero...

..Se cree que la desregulación del metabolismo, principalmente la uremia y la hiperglucemia, también contribuyen en gran medida al deterioro cognitivo en la sepsis...El sello distintivo de la neuroinflamación es la activación de microglia y astroglia que producen citocinas (como interleucina-6, interleucina-12 y factor de necrosis tumoral), especies reactivas de oxígeno y liberación desregulada de glutamato (Loane y Byrnes 2010 ). La neuroinflamación sostenida durante la sepsis se asocia con la integridad comprometida de la barrera hematoencefálica y la acumulación de mediadores inflamatorios periféricos; Estos mediadores permanecen elevados en los sobrevivientes y contribuyen sustancialmente y exacerban la neuroinflamación (Yende et al. 2008 )...

Mostel, Z., Perl, A., Marck, M. y col. Síndrome post-sepsis: una entidad en evolución que afecta a los sobrevivientes de sepsis. Mol Med 26, 6 (2020).